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Revue
 
 
 
 

Introduction

 

Plusieurs maladies humaines sont liées aux dépôts, le plus souvent extra-cellulaires, de chaînes légères monoclonales dans différents organes. Ces dépôts, constitués de la chaîne légère entière ou de fragments contenant essentiellement la partie variable, peuvent prendre la forme de cylindres dans la néphropathie myélomateuse, de précipités amorphes dans les maladies de dépôts de chaînes légères (LCDD), de cristaux (intra-cellulaires) dans le syndrome de Fanconi ou de fibrilles dans les amyloses AL.

Les amyloses appartiennent au groupe des maladies conformationnelles des protéines, groupe de maladies de reconnaissance récente incluant la maladie d’Alzheimer, les encéphalopathies spongiformes transmissibles, les serpinopathies, la maladie de Huntington, les drépanocytoses, le diabète de type II, la sclérose latérale amyotrophique, la maladie de Parkinson et l’ensemble des amyloses dont l’amylose AL qui fait l’objet de cette revue. Les amyloses sont liées au dépôt extracellulaire de protéines capables d’adopter une conformation fibrillaire anormale.

La structure tridimentionnelle d’une protéine est essentielle pour sa fonction biologique. Elle est déterminée par sa séquence en acides aminés pendant le processus du repliement des protéines. L’événement clef dans la survenue d’une maladie conformationnelle est le changement dans la structure secondaire ou tertiaire d’une protéine. Ce changement conformationnel est responsable de la pathologie soit par perte de fonction, dans les serpinopathies par exemple, soit par gain d’une activité toxique et par formation de dépôts dans les amyloses. Il n’y a pas de séquences communes aux différentes protéines responsables d’amylose mais le point commun est la faculté qu’ont ces protéines de pouvoir adopter au moins deux conformations différentes plus ou moins stables.

Figure 1

Figure 1 (Chatani 2005) puzzle consistant en 27 petits cubes mimant le repliement et le dépliement d’une protéine non repliée (A), correctement repliée dans sa forme globulaire (B) et anormalement repliée capable de s’emboîter pour former des fibrilles (C).

Dans la plupart des cas la protéine anormalement repliée est riche en feuillets β. Les feuillets β sont des structures secondaires répétitives formées d’alignements repliés de peptides liés par des liaisons hydrogène entre les groupes NH et CO. Dans l’autre structure secondaire des protéines fréquemment retrouvée, les hélices α, les liaisons se font entre des groupes situés sur le même brin peptidique, dans les feuillets β les liaisons ont lieu entre 2 régions différentes du brin peptidique ou entre 2 brins différents ce qui facilite la formation d’oligomères et la précipitation.

La substance amyloïde est constituée d’un empilement de ces monomères protéiques riches en feuillets β, formant des protofilaments de 2 à 5 nanomètres de diamètre qui s’organisent en fibrilles faites à la façon d’un câble d’acier constitué de faisceaux de 2 à 6 protofilaments tressés ensemble (Serpell et coll, 2000, Sunde et coll, 1997).

Dans tous les cas, l’empilement perpendiculaire à l’axe du protofilament des feuillets β de la protéine responsable, génère un matériel spécifiquement reconnu par des colorants comme le rouge Congo ou la thioflavine T.

Si le cœur des fibrilles a une structure stéréotypée par empilement des feuillets β, sa structure globale, sa torsion, son lieu préférentiel d’assemblage et l’espacement des feuillets β sont modulés en fonction de la séquence du peptide amyloïdogène et des interactions entre les chaînes latérales d’acides aminés.

La variation des lieux d’assemblage où se constituent les dépôts va être à l’origine de l’extrême diversité des présentations cliniques des amyloses. Tous les organes sauf le système nerveux central peuvent être le siège de dépôts d’amylose AL. Cette forme d’amylose liée à la précipitation de chaînes légères monoclonales (ou exceptionnellement de chaînes lourdes, on parle alors d’amylose AH) est la forme la plus sévère où les atteintes sont le plus disséminées. Elle survient quand une protéine monoclonale capable de précipiter sous forme d’amylose est synthétisée, quelque soit la nature bénigne ou maligne des cellules B à l’origine de leur production. Le plus souvent cette production se fait dans le cadre d’un myélome de stade I ou d’une immunoglobuline monoclonale de signification indéterminée (MGUS des anglosaxons) mais une amylose peut compliquer une maladie de Waldenström, une LLC, un lymphome de la zone marginale etc.…. Les amyloses AL peuvent être localisées ou disséminées, asymptomatiques ou au contraire de pronostic redoutable.

Il faut absolument les distinguer des autres formes d’amylose, héréditaires liées à la mutation ponctuelle du gène de certaines protéines, en particulier transthyrétine et chaîne α du fibrinogène, secondaires à un syndrome inflammatoire chronique (amylose AA), séniles par dépôts de transthyrétine normale, compliquant une dialyse (amylose à la β2-microglobuline) de façon à proposer un traitement adapté.

Le seul traitement réellement efficace actuellement dans toutes ces formes d’amylose est la suppression, quand elle est possible, de la protéine responsable des dépôts. Dans les amyloses AL les chimiothérapies efficaces sur le clone responsable de la synthèse de la protéine monoclonale amyloïdogène peuvent avoir une efficacité remarquable. Le contrôle de l’inflammation dans les amyloses AA et la transplantation hépatique dans les amyloses héréditaires où la protéine mutée est majoritairement de synthèse hépatique peuvent également avoir une efficacité clinique nette.

D’autres voies thérapeutiques existent, cherchant à ralentir la formation des dépôts ou à accélérer leur élimination.

 
 

 

Classification et terminologie

 

La classification actuelle des amyloses est basée sur la nature du précurseur protéique. À ce jour, au moins 24 protéines différentes ont été reconnues comme agent causal d’une amylose (Westermark P). Le Tableau 1 liste les principaux types d’amylose.

Les différentes variétés d’amylose sont nommées suivant la nature de la protéine impliquée qui elle-même sera désignée par le préfixe A (pour amylose) et un suffixe spécifique. Ainsi, la protéine amyloïde dérivée des chaînes légères d’immunoglobulines est désignée AL, et l’amylose constituée de ces chaînes « amylose AL » ; de même pour les protéines ATTR dérivées de la transthyrétine, l’amylose correspondante est nommée « amylose ATTR ».

Tableau 1 : Nomenclature et classification des amyloses.

Protéine amyloïde Précurseur Diffusion Syndromes ou tissus atteints
AL Chaine légère d’Ig (κ, λ) G, L (Primitive) isolée ou associée au myélome ou à la maladie de Waldenström
AH Chaine lourde d’Ig (γ) G, L Isolée
AA apoSAA G, L (Secondaire) infections, inflammations chroniques, tumeurs, TRAPS, FMF, syndrome de Muckle et Wells
ATTR Transthyrétine mutée/Transthyrétine normale G/G Héréditaire sénile
AβM Rénale chronique β2-Microglobuline G Associée à l’insuffisance terminale
AApoA1 apolipoprotéine A1 G ou L Héréditaire aortique (intima)
AApoA2 apolipoprotéine A2 G Hérétidaire
AGel gelsoline G Hérétidaire
ALys lysosyme G Hérétidaire
AFib fibrinogène L Hérétidaire
ACys Cystatine C L Hémorragie cérébrale héréditaire
Précurseur de la protéine Aβ L Maladie d’alzheimer trisomie 21 angiopathie amyloïde cérébrale héréditaire ou sporadique
APrPsc Précurseur de la protéine prion L Encéphalopathies spongiformes
ACal procalcitonine L Cancer médullaire de la thyroïde
AANF Facteur atrial natriurétique L Amylose auriculaire isolée
AlAPP amyline L Ilots de Langerhans du diabète de type 2, insulinome
Alns* insuline L latrogénique
APro* prolactine L Prolactinome, hypophyse sénile
AKep* kératoépithéline L Dystrophies cornéennes grillagées
Abri* BRI-L L Démence héréditaire britannique
ALact* lactoferrine L Vésicule séminale
Amed* lactadhérine L Aortique (média)

FMF : fièvre méditéranéenne familiale ; TRAPS : tumor necrosis factor (TNF) receptor-associated periodic syndrome ; Ig : immunoglobuline ; G : amylose généralisée ; L : amylose localisée ; * : nomenclature non officielle. Grateau G. Amyloses. Encyclopédie Orphanet, mai 2001, mise à jour juin 2003

 
 

 

Physiopathologie

 

Les protéines amyloïdogènes peuvent être divisées en 4 catégories (Belloti et coll, 2007) :

1) les protéines qui ont une tendance intrinsèque à modifier leur conformation, tendance augmentant avec le vieillissement, la transthyrétine responsable des dépôts dans l’amylose sénile étant un exemple.

2) les protéines qui, malgré leur susceptibilité à la dénaturation partielle et à l’auto-agrégation, ne forment habituellement pas de dépôts d’amylose en raison de leur faible concentration sérique mais peuvent former des dépôts quand leur concentration augmente, comme la β2-microglobuline chez le dialysé.

3) Les protéines qui pour devenir amyloïdogènes doivent contenir des mutations, comme le lysosyme, qui n’est pas responsable de dépôts dans sa forme sauvage mais va s’accompagner d’une amylose héréditaire autosomale dominante en présence de certains variants.

4) les protéines qui ne s’accompagnent pas de dépôts avant d’avoir été clivées par protéolyse, avec formation d’un polypeptide avec une grande capacité d’agrégation comme l’apoA-1.

Les chaînes légères d’immunoglobulines appartiennent aux 3 dernières catégories et peut-être à la première.

2.1. Mécanismes moléculaires de la fibrillogénèse

2.1.1. Caractéristiques biochimiques des protéines amyloïdogènes

Les fibrilles issues de différentes protéines ont beaucoup de propriétés communes dont la structure β-plissée et la fréquente présence de liaisons répétitives hydrophobes ou polaires le long de l’axe de la fibrille. La quasi permanence de la structure β-plissée suggère que les propriétés physicochimiques de la chaîne polypeptidique sont les déterminants majeures de la structure fibrillaire. La structure primaire des fibrilles est dominée par une succession de liaisons hydrogène entre les groupes amines et carboxyles de la chaîne principale, les liaisons de courts fragments protéiques des chaînes latérales qui sont responsables de la structure tertiaire des protéines globulaires pouvant être importantes dans le déclenchement ou l’inhibition de la fibrillogénèse (Esteras-Chopo et coll, 2005). Ces liaisons hydrogène entre 2 brins polypeptidiques sont typiques des feuillets β qui vont être à la base de la formation des fibrilles. L’élément de base du feuillet β est le brin β que l’on peut assimiler à une hélice

Figure 2 : brin β

contenant seulement deux résidus par tour (puisque l’on retrouve la même disposition des résidus tous les deux résidus) et un déplacement de 3.4 Å par résidu. Cette conformation n’est pas stable si elle est isolée, car aucune liaison hydrogène n’y apparaît. Elle n’est stable que dans les feuillets β, dans lesquels les liaisons hydrogène s’établissent entre deux brins β différents soit parallèles soit antiparallèles. Les feuillets β vont former un protofilament avec des distances de 4.7 Å entre 2 brins reliés par des liaisons hydrogène et de 10 Å à 13 Å entre 2 feuillets reliés par des liaisons hydrophobes. Deux à 4 feuillets vont s’assembler pour former un protofilament, 2 à 6 protofilaments s’enroulant ensuite à la manière des brins d’un câble d’acier pour former une fibrille.

Figure 3 : schéma d’une fibrille

Comprendre la structure des structures β-plissées au niveau atomique a longtemps été impossible du fait du caractère fibrillaire et donc insoluble de la substance amyloïde mais d’importants progrès ont été réalisés par l’utilisation de nouvelles techniques expérimentales notamment la résonance magnétique nucléaire et la diffraction de rayons X et de neutrons (Tycko et coll, 2004). Les données obtenues sur le peptide Aβ sont compatibles avec l’idée que l’existence de contacts entre les régions hydrophobes, normalement enfouies dans les protéines globulaires, est fondamentale dans la formation des fibrilles. L’architecture au niveau atomique d’une structure β-plissée a pu être révélée par microcristallographie aux rayons X à partir de peptides capables de former des fibrilles mais aussi des micro-cristaux de structure proche (Nelson et coll, 2005, Esposito et coll, 2006, Sawaya et coll, 2007).

Elle est formée d’une paire de feuillets β où les chaînes latérales des 2 feuillets qui se font face sont reliées par des liaisons hydrophobes stériques. Dans le papier le plus récent (Sawaya et coll, 2007) une trentaine de peptides pouvant former des fibrilles ou des micro-cristaux ont été étudiés dont le peptide amyloïde β et la protéine tau, le prion PrP, l’insuline, l’islet amyloid polypeptid, le lysosyme, l’alpha-synucléine et la β-2-microglobuline. Les auteurs montrent que les micro-cristaux et les fibrilles ont très probablement une structure similaire et que l’étude des micro-cristaux renseigne sur la structure fine des fibrilles. Dans toutes les protéines étudiées il existe au moins 1 segment de 4 à 12 résidus qui peut lui-même former des fibrilles sans le reste de la protéine, ce qui suggère que ce peptide va être responsable de la formation des fibrilles à partir de la protéine entière. On retrouve dans tous les micro-cristaux une interface particulière entre 2 feuillets β appelés fermeture éclair stérique (steric zipper) où existe un emboîtement précis et très particulier des chaînes latérales reliées par des interactions de Van der Waals et des liaisons hydrophobes. L’étude des différents microcristaux a permis de définir les différents modes d’emboîtement des brins β en 8 classes dont pour le moment 5 ont été observées.

Figure 4 : (Sawaya et coll, 2007) les 8 classes de « fermeture éclair stérique.

Deux feuillets β identiques peuvent être classifiés par :

    • l’orientation de leurs faces (face à face ou face contre dos)
    • les orientations du brin (les 2 vers le haut ou 1 vers le haut et l’autre vers le bas)
    • s’ils sont parallèles ou anti-parallèles.

La figure 5 montre la structure d’un protofilament constitué de 4 feuillets β. Les feuillets sont parallèles à l’axe du protofilament. Les brins β sont perpendiculaires à cet axe, un tour d’hélice comprend 24 brins β et mesure 115 Å.

Figure 5 : Structure d’un protofilament

Pour résumer, pour qu’une protéine puisse se déposer sous forme d’amylose elle doit contenir des segments pouvant constituer des feuillets β. Ces segments habituellement enfouis dans la structure de la protéine, du fait de l’évolution qui a eu tendance au maximum à éviter la précipitation des protéines, doivent pouvoir être accessibles du fait du caractère instable de la structure tertiaire de la protéine. La composition des chaînes latérales doit permettre l’interaction entre 2 feuillets β par la constitution de « fermetures éclair sèches » (dry steric zipper).

2.1.2. Processus conduisant à la formation des fibrilles

2.1.3. Rôle des mutations (amylose AL et formes familiales)

Seulement une faible proportion des chaînes légères est suffisamment amyloïdogène pour être responsable d’une amylose cliniquement parlante. Dans les myélomes, où les taux sériques de chaînes légères libres peuvent être très élevés on retrouve des dépôts amyloïdes chez 12 à 15 % des patients mais ces dépôts sont rarement symptomatiques.

Les chaînes légères d’isotype l sont plus souvent impliquées dans la genèse des amyloses AL, cela semble essentiellement du à l’utilisation de 2 segments de gènes appartenant aux sous-groupes de variabilité Vλ6 (6a) et Vλ3 (3r) (Perfetti et coll, 2002). Ces 2 segments de gène sont retrouvés, dans cette étude portant sur 55 patients, dans 42 % des cas. Le sous-groupe de variabilité Vλ6, quand il est utilisé pour la synthèse d’une chaîne légère monoclonale, semble associé de façon presque constante avec une amylose. Une seule chaîne légère monoclonale Vλ6 non amyloïdogène a été décrite (Wall et coll, 1999). Cette chaîne légère « Jto » ne s’accompagnait pas de dépôts amyloïdes chez le patient qui la secrétait. Elle pouvait former des fibrilles amyloïdes in vitro 10 fois moins rapidement qu’une autre chaîne légère Vλ6 responsable d’une amylose chez un patient. Sa stabilité a été attribuée à une mutation particulière responsable de la formation d’une liaison entre une asparaginase en position 29 et une arginine en position 68.

Certaines mutations, survenant dans le processus de sélection par l’antigène qui semble exister pour les clones B dans les amyloses AL (Perfetti et coll, 1998), ont un rôle déstabilisant pour les chaînes légères entraînant, avant ou après l’élimination par protéolyse de tout ou partie de la chaîne constante, la précipitation sous forme de fibrilles (Hurle et coll, 1994). Le domaine Vλ des chaînes légères amyloïdogènes a tendance à former des agrégats solubles dans certaines conditions dénaturantes alors que les domaines des chaînes légères non amyloïdogènes forment au maximum des dimères (Myatt et coll, 1994).

Le séquençage de plus de 70 chaînes légères amyloïdogènes n’a pas permis de montrer une séquence consensus nécessaire pour rendre une chaîne légère amyloïdogène.

Une analyse extensive des séquences disponibles a permit d’identifier certaines positions critiques d’acides aminés possiblement impliquées dans la genèse des amyloses (Stevens et coll, 1995). Nous avons retrouvé un tel exemple de mutation déstabilisante chez le patient FIL (cf infra) qui a une mutation remplaçant un acide aminé hautement conservé dans le FR3 (arginine en position 76) par une valine. Ce remplacement, décrit avec des chaînes légères κ et λ (Omtvedt et coll, 1997, Schormann et coll, 1995), empêche une liaison ionique avec un aspartate en position 99 destabilisant la molécule et la rendant amyloïdogène. Les différents autres acides aminés décrits remplaçant l’arginine (acide aminé polaire) en position 76, sont en général apolaire et laissent la charge négative de l’aspartate dans un environnement hydrophobe, ce qui déstabilise la molécule (Belloti et coll, 2000). Le rôle de cette mutation a était confirmé par des expériences de mutation dirigée (Hurle et coll, 1994).

Il semble que le remplacement d’un acide aminé polaire à la surface de la molécule par un acide aminé hydrophobe, normalement enfoui dans la protéine globulaire, soit un événement fréquent à l’origine de la formation des fibrilles.

Dans les formes familiales d’amylose une mutation touchant un seul acide aminé transforme une protéine normale en une protéine amyloïdogène. Le caractère amyloïdogène des protéines mutées est acquis par différents mécanismes. Les mutations du gène de la transthyrétine conduisant à la formation de fibrilles agissent en déstabilisant le tétramère de transthyrétine permettant ainsi aux monomères de s’agréger (Kelly et coll, 1996). Dans les autres formes dues à des mutations des gènes de la chaîne alpha du fibrinogène, de l’apolipoprotéine AI, de l’apolipoprotéine AII et du lysozyme, la mutation entraîne directement une déstabilisation de la protéine responsable de la formation des fibrilles (Hawkins et coll, 2003, Granel et coll, 2006).

2.1.4. Rôle de la protéolyse

Si dans les amyloses par mutation du gène du lysosyme la protéine entière est retrouvée dans les dépôts, dans les autres formes, en particulier dans les amyloses AL (Glener GG, 1980, Belloti et coll, 2000), seule une partie de la protéine est présente dans les dépôts. La question de savoir si la protéolyse précède ou suit la formation des fibrilles n’est pas tranchée. Les expériences d’induction de dépôts d’amylose AL chez la souris par injection de grandes quantités de chaînes légères monoclonales obtenues chez des patients présentant une amylose sont plutôt en faveur de dépôts initiaux de la protéine entière et de protéolyse secondaire de la partie constante (Solomon et coll, 1992), la partie N-terminale de la chaîne légère étant en général retrouvée dans les dépôts avec une délétion plus ou moins importante de la partie constante. Exceptionnellement c’est la partie variable qui est délétée et la partie constante est le constituant principal des dépôts (Solomon et coll, 1998).

2.2. Différences amylose/maladies des dépôts de protéines monoclonales non amyloïdes

La première différence entre les amyloses AL et les MIDD (Monoclonal Immunoglobulin Deposistion Disease) est le caractère organisé des dépôts d’amylose du à l’élongation progressive d’une structure pseudo cristalline et au contraire le caractère non organisé des dépôts de chaînes d’immunoglobuline dans les MIDD avec une précipitation en 1 seule étape de la chaîne légère (LCDD, Light Chain Deposition Disease) ou de la chaîne lourde (HCDD, Heavy Chain Deposition Disease).

La physiopathologie des amyloses AL implique une auto organisation des chaînes légères. Dans les MIDD c’est l’interaction avec d’autres structures, en particulier les membranes basales, qui va entraîner la précipitation. Cela est illustré dans un article récent (Kaplan et coll, 2007) qui montre que les points isoélectriques de 4 chaînes légères amyloïdogènes sont hétérogènes alors qu’ils sont homogènes et restreints aux valeurs cationiques dans 3 cas de MIDD. Cela suggère que dans les amyloses les fibrilles se forment par interactions électrostatiques entre des polypeptides de charge différente de la protéine amyloïdogène alors les dépôts dans les MIDD sont liés à l’accrochage de polypeptides cationiques à des protéoglycanes anioniques dans les membranes basales.

Des dépôts d’amylose AL sont retrouvés un peu plus fréquemment (11 %) à l’autopsie que des lésions de MIDD (5 %) chez des patients avec un myélome (Ivanyi et coll, 1990).

Si les amyloses AL sont plus souvent λ l’isotype κ est prédominant (80 %) dans les maladies de dépôts de chaînes légères (Ronco et coll, 2006).

Sur le plan clinique les MIDD touchent de façon pratiquement constante les reins (50 à 70 % dans les amyloses AL) avec une insuffisance rénale initiale plus fréquente que dans les amyloses AL mais avec l’absence de protéinurie importante chez 25 % des patients. Les atteintes peuvent être disséminées mais de façon moins habituelle que dans les amyloses AL.

Comme dans l’amylose AL toutes les hémopathies B secrétant une protéine monoclonale peuvent s’accompagner d’une MIDD. Un myélome est présent chez 50 % des patients au diagnostic (Ronco et coll, 2006). On ne retrouve pas dans les MIDD le caractère non évolutif des myélomes propre aux amyloses AL, le diagnostic est souvent fait à un stade précoce du fait des conséquences des dépôts mais l’évolution vers un myélome de forte masse tumorale n’est pas rare. Si l’hypothèse du caractère anti-angiogène des chaînes légères amyloïdogènes (cf infra) est vrai, l’absence de cette propriété des chaînes légères de MIDD pourrait expliquer cette différence.

2.3. Mécanismes Prion-like

On sait depuis longtemps (Skinner et coll, 1972) que l’on peut accélérer de façon très importante la survenue d’une amylose expérimentale chez la souris par l’injection d’AEF (amyloid enhancing factor). L’AEF peut être préparé de plusieurs façons, la plus simple étant un broyat de rate d’une souris atteinte d’amylose mais de nombreux tissus comportant de l’amylose, quel qu’en soit la nature peuvent être utilisés (Lundmark et coll, 2002). L’efficacité de l’AEF pour accélérer la formation d’amylose existe quelque soit la voie d’administration, en particulier orale (Elliott-Bryant and Cathcart, 1998) et peut être transmise par l’allaitement (Korenaga et coll, 2006). Un type de fibrilles peut faciliter la survenue d’amylose par dépôts d’une protéine différente de celle à l’origine des fibrilles injectées mais avec une efficacité moindre (Fu et coll, 2004) et une compétition existe entre les 2 types de fibrilles (Yan et coll, 2007). Il n’y a pas eu pour le moment de conséquence clinique décrite en pathologie humaine de ce mécanisme prion-like des amyloses, mais une étude récente (Solomon et coll, 2007) montre la présence de fibrilles d’amylose AA dans les foies gras et montre qu’il s’agit d’un AEF efficace s’il est administré par voie injectable ou dans l’alimentation. Les auteurs en déduisent que la consommation de foies gras doit être évitée chez les personnes susceptibles de développer une amylose en particulier les patients souffrant d’un rhumatisme articulaire chronique et à risque d’amylose AA. Nous avons débuté une étude épidémiologique sur la consommation de foies gras chez nos patients atteints d’amylose.

2.4. Autres constituants de la substance amyloïde

Les fibrilles sont associées à des composants non fibrillaires communs à tous les types d’amylose. Le plus important est une glycoprotéine, appelée composant amyloïde P, qui peut constituer jusqu’à 15 % des dépôts (Pepys et coll, 1979, 1984). Ce composant P participe à la stabilité des dépôts, rendant compte de leur caractère pratiquement insoluble en milieu organique (Tennent et coll, 1995), cette faculté de protection des fibrilles découlant peut-être d’un rôle physiologique de molécule chaperonne (Cocker et coll, 2000). Il provient d’une protéine sérique normale synthétisée par le foie, voisine de la protéine C réactive, la SAP. La SAP se lie facilement, en particulier à des polysaccharides linéaires de structure répétitive, les glycosaminoglycanes (GAG), dont certains participent à la constitution des différentes amyloses et pourraient jouer un rôle facilitateur dans la constitution des dépôts.

2.5. Nature des tissus atteints

Les bases moléculaires responsables de l’atteinte d’un organe plutôt qu’un autre sont une voie de recherche importante. Si dans l’évolution la maladie peut toucher un grand nombre d’organe, l’atteinte d’un organe domine généralement la présentation au moment du diagnostic et le même organe est atteint préférentiellement après une rechute hématologique.

Les expériences menées par Solomon et coll ont montré que l’on pouvait induire des dépôts d’amylose chez la souris par l’injection d’une grande quantité de chaînes légères isolées à partir de patients atteints d’amylose AL (Solomon et coll, 1992). Chez ces souris les dépôts s’accumulent de façon préférentielle dans les mêmes organes que chez le patient chez qui la chaîne légère a été obtenue. Cette spécificité d’organe est donc portée essentiellement par la chaîne légère monoclonale elle-même.

Deux publications ont donné une première explication (Comenzo et coll, 2001, Abraham et coll, 2003) montrant une certaine corrélation entre les différents sous groupes de variabilité et la nature des tissus atteints. On retrouve une atteinte rénale prédominante lorsque la chaîne légère est le produit du gène Vλ VIIGLV6S1, atteinte cardiaque ou autre lorsqu’il s’agit d’un autre Vλ, atteinte hépatique prédominante en cas de chaîne légère κ (uniquement dans la première étude).

Les conditions physico-chimiques pourraient également jouer un rôle, certaines chaînes légères ne formant des fibrilles qu’à PH acide (Rostagno et coll 1999) et l’induction de dépôts chez la souris étant beaucoup plus importante chez des souris déshydratées (Solomon et coll, 1992).

Un autre mécanisme conduisant à la formation préférentielle de dépôts dans certains organes pourrait être une spécificité particulière pour certains GAG qui représenteraient un point d’ancrage pour les chaînes légères circulantes et qui ont certaines différences chimiques et structurelles en fonction du tissu (Belloti et coll, 2007).

Il est également possible que les dimères de chaînes légères soient capables d’une reconnaissance d’antigène et aient une activité auto-anticorps reconnaissant certains déterminants spécifiques de tissu.

Enfin la production locale de chaînes légères monoclonales, en général par une prolifération lymphomateuse de bas grade de malignité, est responsable des formes d’amylose localisée pouvant toucher de nombreux organes dont les annexes oculaires, le larynx et la trachée, la vessie et le tube digestif (Biewend et coll, 2006).

2.6. Mécanismes des lésions tissulaires

L’accumulation des fibrilles amyloïdes dans un organe conduit à son dysfonctionnement par un effet mécanique qui est évident, par exemple à l’autopsie d’un cœur dont les parois sont extrêmement épaissies et le muscle complètement rigidifié. Mais un certain nombre d’observations sont en faveur d’un effet direct toxique des chaînes légères monoclonales amyloïdogènes ou d’oligomères de ces chaînes légères sur certains tissus, oligomères ayant un épitope commun avec les fibrilles pouvant être reconnu par un anticorps conformationnel ne reconnaissant pas les chaînes légères libres isolées (O’Nuallain et coll, 2007). Quand une chimiothérapie entraîne une disparition rapide et complète de la protéine monoclonale l’amélioration chez un patient avec une atteinte cardiaque sévère peut être spectaculaire en quelques jours (Jaccard A, 2006) et s’accompagner d’une baisse rapide du NT-proBNP qui est un marqueur d’atteinte cardiaque (Palladini et coll, 2006) alors que l’aspect du cœur mettra plusieurs années à se modifier à l’échographie. De même une protéinurie peut complètement disparaître sans réelle modification de l’aspect anatomopathologique des reins.

L’activation du Tpa par les oligomères de chaînes légères pourrait jouer un rôle dans cette toxicité (voir infra).

2.7. Pathologies à l’origine de la production des chaînes légères

2.7.1. Nature de la proliferation

L’amylose AL est toujours en rapport avec une population monoclonale de cellules de la lignée B synthétisant une chaîne légère, parfois maligne d’un point de vue carcinologique (myélome, maladie de Waldenström, LLC, lymphome de la zone marginale, etc…), souvent apparemment « bénigne » (gammapathie monoclonale de signification indéterminée ou MGUS des Anglo-Saxons). Cette population est le plus souvent plasmocytaire avec une infiltration médullaire faible, le pourcentage médian du nombre de plasmocytes médullaires étant de 7 % (Perfetti et coll, 2004, Jaccard et coll, 2007) et il est supérieur à 20 % chez seulement 14 % des patients (Gertz et coll, 1999). Dans ce cas, il n’y a pas habituellement évolution vers un myélome (cf infra) et les symptômes et l’évolution de la maladie dépendent de la toxicité propre de la protéine monoclonale, elle-même fonction de la faculté de la chaîne légère à former des dépôts. Dans cette situation, souvent appelée amylose « primitive », les plasmocytes médullaires ont des anomalies cytogénétiques comparables à celles que l’on peut retrouver au cours des MGUS isolées, sans amylose associée (Hayman et coll, 2001). Malgré le caractère non évolutif de la prolifération plasmocytaire dans les amyloses AL les anomalies caryotypiques considérées comme de mauvais pronostic, en particulier la t(4-14), sont retrouvées avec sensiblement la même fréquence que dans le myélome (Perfetti et coll, 2001). La différence entre les deux situations tiendrait simplement à la nature amyloïdogène ou non de la chaîne légère. Il pourrait également exister une différence en termes d’excrétion de chaînes légères libres, quasi constante chez les patients ayant une amylose AL alors qu’elle n’est décelable que dans un tiers des cas d’ immunoglobulines monoclonales isolées (Lachman et coll, 2002).

Il est important de noter qu’une population plasmocytaire monoclonale circulante peut être détectée (Perfetti et coll, 1999) et qu’elle est susceptible de contaminer les prélèvements faits par cytaphérèse.

2.7.2. Evolution

Un des faits les plus intriguant concernant les proliférations plasmocytaires à l’origine de la production de chaînes légères amyloïdogènes est la très grande rareté des évolutions vers un myélome symptomatique avec apparition de lésions osseuses ostéolytiques et d’une hypercalcémie. Dans leur cohorte de 1596 patients atteints d’amylose AL, SV Rajkumar et coll ne retrouvent que 6 patients qui avaient une amylose AL prouvée histologiquement et qui progressent vers un myélome symptomatique (Rajkumar et coll, 1994). Nous n’avons rencontré que 2 observations documentées d’une telle évolution. Il s’agit souvent de myélomes plasmoblastiques avec des anomalies caryotypiques rencontrées dans les myélomes très évolués comme dans l’observation de la Mayo Clinic permettant l’établissement de 2 lignées cellulaires (Arendt et coll, 2007) Il existe dans ce type de myélome des anomalies caryotypiques secondaires (délétion de P53, mutations impliquant c-MYC, mutations de RAS, activation constitutionnelle de NFKB) qui pourraient permettre de passer outre le contrôle qui semble à l’œuvre chez les patients avec une amylose.

L’explication peut être celle d’une survie trop courte pour les patients qui ont une faible plasmocytose au diagnostic et une dyscrasie plasmocytaire correspondant à une immunoglobuline de signification indéterminée (MGUS). Ils décèdent en raison de l’évolution de l’amylose avant qu’un myélome n’ait le temps d’apparaître. Cette explication ne convient pas pour les patients, environ 40 %, qui ont au diagnostic au moins 10 % de plasmocytes dans la moelle et donc un myélome de stade I. Leur évolution vers un myélome symptomatique devrait être beaucoup plus fréquente, comme l’a montré une étude concernant 70 patients avec un myélome de stade 1 randomisés pour avoir un traitement retardé jusqu’à l’évolution (Riccardi et coll, 2000). Cette évolution vers un myélome symptomatique survenait chez 48 % des patients dans un délai de 13 mois. Cela est d’autant plus vrai actuellement que l’on obtient des médianes de survie de l’ordre de 5 ans chez les patients avec une amylose traitée de façon optimum.

La seule explication retrouvée dans la littérature est la positivité du CD27 sur les plasmocytes médullaires dans les amyloses AL alors que la perte du CD27 est considérée dans les myélomes comme associée avec la progression (Bataille et coll, 2006, Moreau et coll, 2006). Dans une étude publiée dans Blood, un gène (TNFRSF7), membre de la superfamille des récepteurs au TNF, qui code pour CD27 un marqueur exprimé sur les cellules B mémoires (Colonna-Romano et coll, 2003) et important dans le contrôle de la maturation et de l’apoptose des cellules plasmocytaires (Raman et coll, 2000, Agematsu et coll, 1998, Prasad et coll, 1997), a été montré comme exprimé de façon plus fréquente dans les plasmocytes des patients avec une amylose AL par rapport à ceux ayant un myélome. CD27 interagit avec son ligand CD70 (Hintzen et coll, 1994), et cette interaction est considérée comme importante dans la différentiation des cellules plasmocytaires (Agematsu et coll, 1998). CD27 interagirait également avec une protéine pro-apoptotique, Siva (Prasad et coll, 1997), ce qui pourrait activer un signal d’apoptose qui régulerait la durée de vie des plasmocytes (Katayama et coll, 2003). La plus grande expression de CD27 sur les plasmocytes d’amylose pourrait expliquer la différence d’évolutivité du clone plasmocytaire avec les myélomes.

Le problème est qu’il ne semble pas y avoir de différence de nature entre les plasmocytes d’amylose AL et ceux de myélome au départ et que la perte de CD27 peut être une conséquence et non une cause de l’évolution du myélome.

Ce qui différencie les plasmocytes dans les 2 pathologies c’est la faculté qu’a la chaîne légère de se déposer sous forme d’amylose qui est par définition importante dans les amyloses AL et absente ou très faible dans les myélomes sans amylose. Une des possibilités est que la précipitation des chaînes légères soit en elle-même un frein à la prolifération plasmocytaire, comme dans le syndrome de Fanconi où la formation des cristaux à l’intérieur des plasmocytes est probablement à l’origine du caractère peu évolutif des myélomes avec Fanconi. La différence est qu’il n’existe pas en général de dépôts d’amylose intracellulaire dans les plasmocytes.

Une autre explication pourrait être le caractère anti-angiogène des chaînes légères amyloïdogènes qui pourrait contribuer à l’absence de progression vers un myélome symptomatique.

 
 

 

Clinique

 

3.1. Epidémiologie

L’amylose AL systémique est une pathologie rare dont l’incidence aux Etats-Unis est estimée entre 6 et 10 cas par million d’habitants et par an (Kyle et coll, 1992). En considérant une incidence voisine en France le nombre de nouveau cas d’amylose AL doit être de l’ordre de 500 par an. Dans les pays développés, pour des raisons liées à l’amélioration de la prise en charge des maladies inflammatoires et infectieuses chroniques, l’amylose AL est maintenant plus fréquente que l’amylose AA, environ trois fois plus selon l’étude rétrospective faite à Rennes sur tous les cas d’amylose vus sur une période de 5 ans (Cazalets et coll 1999). L’amylose AA reste prédominante dans les pays en voie de développement. L’amylose ATTR existe sous deux formes, une forme endémique dans quelques régions du Portugal, de Suède et du Japon et une forme sporadique moins sévère et à début souvent plus tardif. Les autres amyloses héréditaires sont plus rares. Il existe une prédominance masculine modérée de l’amylose AL primitive. L’âge moyen au moment du diagnostic est entre 60 et 65 ans selon les séries, mais l’amylose AL peut également s’observer chez des adultes jeunes de façon plus rare, seulement 10 % des patients ont moins de 50 ans au moment du diagnostic. Ces caractères épidémiologiques sont proches de ceux retrouvés pour le myélome. On retrouve des dépôts amyloïdes dans 10 à 36 % des myélomes symptomatiques, (Desikan et coll, 1999, Ivanyi et coll, 1998) mais ils sont rarement symptomatiques et ne modifient pas en général l’évolution de maladie myélomateuse. L’amylose n’est détectée que dans 5 % des macroglobulinémies de Waldenström (Gertz et coll, 1993).

3.2. Manifestations cliniques

L’amylose AL peut prétendre au titre de maladie présentant le plus de manifestations cliniques différentes. Il n’y a rien de commun dans la présentation clinique d’un patient avec un syndrome néphrotique isolé consultant pour des oedèmes, un patient avec une neuropathie des membres inférieurs, un troisième avec une macroglossie isolée, un autre avec un essoufflement progressif lié à une cardiopathie amyloïde ou à une atteinte interstitielle pulmonaire, un patient consultant en dermatologie pour un purpura des paupières ou envoyé en hépatologie après la découverte d’une volumineuse hépatomégalie. Cette énumération pourrait continuer, listant tous les organes à l’exception du système nerveux central qui est le seul ne pouvant être le siège de dépôts dans une amylose AL systémique, cependant des dépôts intra cérébraux ont été décrits dans une forme localisée d’amylose AL (Spaar et coll, 1981).

C’est le nombre et la sévérité des atteintes viscérales, en particulier cardiaques, et non la prolifération plasmocytaire sous-jacente, qui conditionnent le pronostic. La médiane de survie sans traitement efficace est de l’ordre de 6 à 10 mois avec une survie à 10 ans inférieure à 5 % (Kyle et coll, 1983, Lachmann et coll, 2006). Un diagnostic précoce est donc essentiel. La découverte d’une protéine monoclonale sérique et/ou urinaire a une forte valeur d’orientation quand elle est associée à une ou plusieurs localisations viscérales évocatrices, mais seule l’identification de la nature immunoglobulinique des dépôts amyloïdes par un examen anatomopathologique rigoureux permet d’affirmer la maladie avec certitude.

Environ 40 % des patients ont une atteinte cardiaque au moment du diagnostic. Celle-ci est symptomatique chez 20 % des patients et constitue un facteur pronostique majeur puisqu’elle est responsable d’environ 50 % des décès. Il s’agit d’une cardiomyopathie hypertrophique restrictive, se manifestant initialement par une asthénie précédant de quelques mois l’apparition d’une dyspnée croissante. Elle évolue vers une insuffisance cardiaque restrictive avec adiastolie et s’accompagne volontiers de troubles du rythme, auriculaires et ventriculaires, et d’anomalies de la conduction. Le diagnostic repose sur l’association de signes électrocardiographiques caractéristiques (microvoltage prédominant sur les dérivations périphériques et ondes Q de pseudonécrose dans les dérivations précordiales)

et échographiques, avec typiquement un aspect brillant, granité du muscle cardiaque et hypertrophie concentrique des parois, notamment du septum interventriculaire. Une épaisseur du septum en diastole supérieure à 15 mm témoigne d’une atteinte cardiaque sévère dont la médiane de survie sans traitement est inférieure à 6 mois. L’élévation des concentrations sériques de troponine t et du peptide natriurétique B (BNP) ou de la fraction N terminale de la pro hormone (NT-proBNP) est également prédictive d’un pronostic plus sévère. Les dépôts amyloïdes intéressent parfois les artères coronaires, se manifestant par des symptômes d’insuffisance coronarienne ou un infarctus myocardique.

L’atteinte rénale représente la localisation viscérale la plus commune, sa prévalence au moment du diagnostic variant entre 28 % et 75 % selon les séries (Kyle et coll, 1995, Ronco et coll, 2001, Obici et coll, 2005). Si les manifestations rénales sont absentes initialement, il est rare qu’elles apparaissent au cours de l’évolution ultérieure (Kyle et coll, 1995). La fréquence de l’amylose AL diagnostiquée à partir d’une biopsie rénale est de 2,5 à 2,8 %, et 12 % en cas de syndrome néphrotique de l’adulte (hors diabète). Les symptômes habituels consistent en une protéinurie généralement abondante, dépassant 1 g/24 heures dans 60 % des cas, responsable d’un syndrome néphrotique chez environ la moitié des patients. En revanche, la présence d’une hématurie est inhabituelle et l’hypertension artérielle est rare. La protéinurie est constituée majoritairement d’albumine, associée à une chaîne légère monoclonale dans deux cas sur trois. S’il existe un syndrome néphrotique, la probabilité de mettre en évidence une protéinurie de Bence-Jones de type l est plus élevée, avec un rapport κ/λ proche de 1/5 (Kyle et coll, 1995, Ronco et coll, 2001, Obici et coll, 2005, Bergesio et coll, 2007). Une insuffisance rénale peut être présente dès le diagnostic, observée chez 20 à 45 % des patients (Kyle et coll, 1995, Obici et coll, 2005).

L’atteinte du tractus gastro-intestinal est commune, mise en évidence dans plus de 80 % des biopsies de muqueuse gastrique ou rectale. Souvent asymptomatique, elle peut se traduire par des troubles de la motilité digestive (parfois aggravés par une neuropathie autonome), une malabsorption, des perforations, des hémorragies ou une obstruction intestinale. Une macroglossie est présente dans 15 % des cas, parfois suffisamment importante pour gêner l’alimentation et obstruer les voies aériennes.

Figure 7 :Macroglossie

L’hépatomégalie est un symptôme initial dans 30 % des cas, facilement mise en évidence par la scintigraphie au SAP marqué à l’iode 123 (123I-SAP) fréquemment associée à une élévation isolée des phosphatases alcalines et sans symptôme d’insuffisance hépato-cellulaire. Il existe cependant une forme rare d’atteinte hépatique avec ictère cholestatique de pronostic extrêmement sévère. Le diagnostic d’amylose hépatique est rarement évoqué avant la ponction biopsie hépatique qui ne semble pas comporter de risque hémorragique particulier (Park et coll, 2003). Lorsqu’elle est massive l’infiltration de la rate s’accompagne de signes d’hyposplénisme sur le frottis sanguin (corps de Howell-Joly).

Les localisations pulmonaires sont couramment décrites dans les séries autopsiques. Dans l’amylose AL systémique, elles prennent la forme d’une pneumopathie interstitielle, souvent associée à une atteinte cardiaque et pouvant être confondue avec des signes d’insuffisance cardiaque gauche. Le caractère symptomatique de cette atteinte interstitielle dépend de sa localisation : si elle touche la zone des échanges gazeux (bronchioles terminales et alvéoles), elle peut entraîner une insuffisance respiratoire rapidement progressive. L’atteinte pulmonaire semble plus fréquente si l’amylose est associée avec une immunoglobuline monoclonale d’isotype IgM. Les formes nodulaires isolées sont en général de découverte fortuite et correspondent à une amylose localisée sans évolution systémique.

Figure 8 : Localisation pulmonaire d’amylose

Une neuropathie périphérique survient dans 20 % des cas, responsable d’une polyneuropathie sensorielle douloureuse puis motrice. L’association à un syndrome du canal carpien est fréquente. Une neuropathie autonome responsable d’hypotension orthostatique, d’une perte de la sudation, de troubles gastro-intestinaux, d’un dysfonctionnement vésical et d’impuissance peut être isolée ou associée à la neuropathie périphérique.

L’atteinte cutanée prend la forme d’ecchymoses, de papules, de nodules et de plaques atteignant en général la face et la partie supérieure du tronc, plus rarement de lésions bulleuses. Le purpura péri-oculaire est fréquent et très évocateur du diagnostic d‘amylose AL systémique.

Figure 9 : Purpura orbitalaire

Les manifestations articulaires sont marquées par l’installation progressive d’une polyarthropathie bilatérale et symétrique intéressant poignets, doigts, épaules et genoux. Des déformations digitales par infiltration des gaines tendineuses et la présence de nodosités sous-cutanées périarticulaires, responsables au niveau des épaules de l’aspect en « épaulette », sont évocatrices. L’infiltration des ceintures musculaires, qui est communément associée à une cardiopathie amyloïde, se traduit par une hypertrophie d’allure « pseudo-athlétique » d’installation progressive.

Figure 10 : Infiltration musculaire l’amylose

Un syndrome sec peut révéler l’infiltration des glandes exocrines. L’atteinte des glandes endocrines est classique, se manifestant par un goître, une insuffisance thyroïdienne ou surrénalienne. L’amylose AL est associée à un risque accru de complications hémorragiques potentiellement graves, secondaires à l’infiltration vasculaire, à un déficit en facteur X (plus rarement V ou IX) (Kyle et coll, 1995, Ronco et coll, 2001, Obici et coll, 2005) ou encore à une fibrinolyse accrue, dont le mécanisme a été récemment compris (Bouma et coll 2007).

Il est important de rappeler qu’il existe des formes localisées d’amylose AL, liées au dépôt de chaînes légères monoclonales près de leur lieu de synthèse par un clone focal de cellules plasmocytaires. Dans la majorité des cas, il n’existe pas de gammapathie monoclonale associée détectable dans le sang ou les urines. Ces dépôts localisés intéressent fréquemment la vessie et les voies urinaires, l’arbre trachéo-bronchique, les poumons, le larynx, le globe oculaire ou la peau. Ils relèvent d’un traitement local souvent efficace et ne constituent pas une indication à une chimiothérapie par voie systémique (Biewend et coll, 2006).

3.3. Diagnostic

3.3.1. Diagnostic positif d’amylose

Il est indispensable de disposer d’une preuve histologique d’amylose. Elle peut être obtenue par une biopsie d’un organe atteint (rein, coeur, foie, tube digestif, muqueuse rectale) ou, du fait de la dissémination habituelle des dépôts, par une biopsie ou ponction du tissu graisseux sous-cutanée, une biopsie des glandes salivaires accessoires ou de la peau en zone pathologique. Ces types de biopsie ont une excellente rentabilité et sont peu agressives. Le tableau 2 des biopsies faites chez les 100 patients inclus dans le protocole multicentrique comparant traitement intensif et conventionnel (Jaccard et coll, 2007) donne une idée de la pratique en France et de la fréquence des résultats positifs.

Tableau 2 :

Type de biopsie Nombre Positive (%)
Graisse sous-cutanée 8 50,0
Peau 11 72,7
Rein 39 100,0
Biopsie médullaire 31 61,3
Coeur 3 66,7
Rectum 13 53,8
Estomac 21 90,5
Glandes salivaires 33 81,8
Autres 27 92,6

L’anatomopathologiste doit être informé de la suspicion d’amylose afin de permettre une technique optimale des prélèvements avec utilisation des colorations utiles pour objectiver les dépôts (rouge Congo) et recherche des dépôts d’amylose sur toutes les biopsies réalisées, en particulier sur les biopsies médullaires, positives dans 50 % des amyloses AL et très évocatrices du type AL (localisation souvent vasculaire dans la moelle) et sur les biopsies digestives où les dépôts sont difficiles à voir et peuvent être méconnus en l’absence de coloration par le rouge Congo.

3.3.2. Diagnostic du type d’amylose

En France, l’amylose AL est la plus fréquente mais il faut absolument éliminer les autres formes d’amylose :

  • Amyloses AA, rares en l’absence de maladie inflammatoire chronique
  • Amyloses héréditaires, non exceptionnelles, en particulier par mutation du gène de la transthyrétine ou de la chaîne alpha du fibrinogène pouvant se traduire par un tableau clinique associant une atteinte neurologique, cardiaque ou rénale. Les antécédents familiaux sont à rechercher (souvent difficiles à retrouver en raison de l’absence de diagnostic précis ou de la survenue des premières manifestations cliniques à un âge relativement avancé).

L’existence d’une protéine monoclonale ne suffit pas à confirmer le diagnostic d’amylose AL du fait de la fréquence des immunoglobulines monoclonales isolées, en particulier chez les patients âgés, pouvant conduira des diagnostics erronés d’amylose AL en présence d’amylose héréditaire (Lachman et coll, 2002) L’identification du type d’amylose doit être effectuée par un anatomopathologiste connaissant bien cette maladie et disposant d’anticorps nécessaires à l’identification des amyloses AL (anticorps anti κ et anti λ qui sont utilisables au mieux sur prélèvements congelés), des amyloses AA (anticorps anti-SAA) et des amyloses par mutation de la transthyrétine (Anticorps anti-transthyrétine). En cas d’impossibilité de typer l’amylose et/ ou en cas de suspicion d’amylose héréditaire, il est nécessaire d’envoyer un prélèvement sanguin à un laboratoire expérimenté, après accord de celui-ci, pour séquençage des principaux gènes responsables d’amylose héréditaire. Il est également possible d’identifier directement la protéine responsable des dépôts par spectrograhie de masse, cette technique, actuellement utilisé dans quelques centres de référence en Italie et aux Etats-Unis, devant probablement se développer dans les années qui viennent.

3.3.3. Recherche et évaluation systématique d’une hémopathie B produisant laprotéine monoclonale

Le plus souvent il s’agit d’un myélome de stade I ou d’une MGUS avec sécrétion d’une chaîne légère monoclonale libre en excès, les autres hémopathies malignes B sécrétrices d’une protéine monoclonale étant plus rarement rencontrées.

Le bilan comporte au minimum une électrophorèse et une immunofixation des protides sériques et urinaires ainsi qu’une protéinurie des 24 heures. Avec ces techniques une protéine monoclonale est retrouvée dans 80 % des cas d’amylose AL, elle n’est quantifiable pour le suivi que dans 50 % des cas. Le dosage par néphélométrie des chaînes légères libres circulantes est indispensable permettant l’identification d’une chaîne légère monoclonale dans plus de 95 % des amyloses AL et surtout un suivi quantitatif permettant l’évaluation de l’efficacité du traitement dans la majorité des cas (Lachmann et coll, 2002). La présence d’un excès d’une chaîne légère libre n’est pas spécifique d’amylose AL puisqu’on le rencontre dans un tiers des Ig monoclonales isolées et dans la majorité des myélomes. Son absence est possible mais rare dans l’amylose AL et doit faire remettre en doute le diagnostic d’amylose AL.

3.3.4. Evaluation des différentes atteintes

Il est nécessaire de rechercher et quantifier les conséquences de la maladie sur les organes critiques de façon à évaluer le pronostic, planifier au mieux le traitement et prescrire des traitements symptomatiques des différentes atteintes.

L’atteinte cardiaque conditionne le pronostic. L’échographie cardiaque avec mesure de l’épaisseur du septum en diastole, mesure de la fraction d’éjection et mesures doppler à la recherche d’un dysfonctionnement diastolique, permet de la caractériser. Un ECG, un Holter rythmique en présence d’une atteinte cardiaque à l’échographie et/ou de troubles du rythme ou de la conduction sur l’ECG sont nécessaires. Le dosage de la troponine T et du facteur natriurétique auriculaire (BNP) sont des marqueurs importants d’atteintes cardiaques. Ils ont une valeur pronostique et permettent de documenter une réponse d’organe en cas de réponse partielle hématologique (Dispenzieri et coll, 2004, Palladini et coll, 2006).

Il existe un consensus international, défini au congrès de Tours (Gertz et coll, 2005), pour la définition des atteintes d’organes et pour l’évaluation des réponses au traitement des patients avec une amylose AL. Les points importants sont résumés dans le tableau suivant

Tableau 3 : Critères définissant les atteintes d’organes, les réponses cliniques et les réponses hématologiques (immunochimiques)

Atteintes d’organes

  • Rein : protéinurie des 24-hr 0.5 g/jour, essentiellement albumine
  • Coeur : septum en diastole 12 mm à l’ échocardiographie, pas d’autre cause cardiaque
  • Foie : taille du foie 15 cm en l’absence d’insuffisance cardiaque, ou phosphatase alcaline 1.5 la normale
  • Nerfs : neuropathie périphérique symétrique sensitivomotrice des membres inférieurs ; parésie gastrique, pseudo-obstruction, troubles de la motilité digestive non reliés à une infiltration digestive par les dépôts d’amylose
  • Gastro-intestinale : Symptômes et biopsies positives
  • Poumons : Symptômes et biopsies positives, pneumopathie interstitielle sur la radiographie
  • Tissus mous : macroglossie, arthropathies, purpura cutané, myopathie (pseudo hypertrophie ou biopsies positives), adénopathies, syndrome du canal carpien
Réponses cliniques

  • Coeur : épaisseur du septum interventriculaire diminuée de 2 mm, 20% augmentation de la fraction d’éjection, amélioration de 2 points de la classification de la New York Heart Association sans augmentation de l’usage de diurétique ni augmentation de la taille du septum
  • Rein : diminution de 50% (au moins 0.5 g/jour) de la protéinurie des 24 heures (la protéinurie étant 0.5 g/jour avant traitement), la créatinine et la clearance de la créatinine ne devant pas augmenter de plus de 25% au dessus du niveau initial
  • Foie : diminution de 50% des valeurs au dessus de la normale des phosphatases alcalines, au moins 2 cm de diminution de la taille du foie sur les examens d’imagerie
  • Nerfs : Rare, amélioration de la vitesse de conduction nerveuse sur l’EMG
Réponses Hématologiques (Immunochimiques)

  • Réponse complète : immunofixation négative dans le sérum et les urines, ratio des chaînes légères libres kappa et lambda normal, et valeur absolue de la chaîne légère libre monoclonale normale (chez les patients avec fonction rénale normale)
  • Réponse partielle : si le pic monoclonal sérique 0.5 g/dl et diminution de 50% ; si les chaînes légères dans les urines avec un pic visible 100 mg/jour et diminution de 50% ; ou si les chaînes légères libres 10 mg/dl (100 mg/litre) et 50% de réduction
  • Progression depuis une réponse complète : toute protéine monoclonale détectable ou un ratio Kappa/lambda anormal (la chaîne légère anormale doit doubler)
  • Progression depuis une réponse partielle ou une réponse stable : 50% d’augmentation de la protéine monoclonale sérique (0.5 g/dl) ou 50% d’augmentation dans la protéine monoclonale urinaire (200 mg/jour avec un pic visible) ; augmentation des chaînes légères libres de 50% (10 mg/dl,100 mg/liter)
  • Stable : pas de réponse complète ou partielle, et pas de progression

3.4. Traitement

Un traitement peut théoriquement agir de plusieurs façons :

• augmenter la vitesse d’élimination des dépôts constitués.

• réduire la production ou les taux sériques du précurseur amyloïdogène et donc la formation de nouveaux dépôts en permettant à l’organisme d’éliminer les dépôts existants, actuellement la stratégie de loin la plus importante.

• lutter contre les conséquences délétères liées aux dépôts amyloïdes.

L’amylose AL est une maladie souvent grave. Le pronostic et l’évolution dépendent de l’extension des dépôts amyloïdes, de l’importance de l’atteinte cardiaque et de la réponse au traitement. L’idée relativement répandue que la formation des dépôts d’amylose est un processus irréversible est fausse. Il existe un équilibre entre la formation et l’élimination des dépôts, différent suivant les malades et l’organe atteint. La suppression ou la diminution du taux de la protéine monoclonale à l’origine des dépôts s’accompagne en général d’une réduction de l’importance des dépôts et d’une amélioration clinique le plus souvent lente mais pouvant être relativement rapide, voire spectaculaire. Le degré de réduction de la protéine nécessaire pour cela varie entre les patients et dépend du « turnover » des dépôts d’amylose. Certains patients vont s’améliorer avec une baisse de 50 % du taux circulant de chaînes légères libres alors que d’autres vont s’aggraver avec une baisse de 80 %.

3.4.1. Comment surveiller l’efficacité d’un traitement ?

Une erreur courante dans la prise en charge des patients atteints d’amylose est de raisonner comme dans les maladies tumorales et de penser que si après quelques cures de chimiothérapie il n’y a pas une diminution franche des dépôts, comme il peut y avoir une diminution franche de la taille d’un ganglion dans un lymphome, le traitement est inefficace. L’amélioration clinique est beaucoup trop lente dans cette pathologie pour qu’elle soit le critère permettant de guider la conduite du traitement. L’efficacité du traitement d’une amylose AL doit être jugée sur la baisse de la protéine monoclonale directement responsable de la formation des dépôts. Cette réponse hématologique prédit la survie après traitement et doit remplacer la survie comme critère de jugement principal dans les études futures.

Le dosage néphélométrique des chaînes légères libres sériques non liées aux chaînes lourdes, (Kits Freelite, laboratoire The Binding Site), introduit il y a 7 ans, permet chez plus de 90 % des patients une estimation précise de la réponse hématologique (Abraham et coll, 2003). Ce dosage fait appel à des anticorps polyclonaux reconnaissant des antigènes accessibles uniquement sur les chaînes légères libres, non liées à une chaîne lourde d’immunoglobuline. Il permet de monitorer de façon précise et reproductible le traitement. Il semble qu’une baisse de 50 % soit une bonne réponse s’accompagnant en général d’une amélioration clinique (Lachmann et coll, 2003) et d’une diminution des marqueurs d’atteintes cardiaques (Palladini et coll, 2006). Chez les patients en réponse partielle et ayant une atteinte cardiaque l’évolution des taux de NT-proBNP est un excellent marqueur de réponse clinique, la survie des patients en réponse partielle ayant une baisse du taux de NT-proBNP à 3 mois est la même que celle des patients en réponse complète (Merlini, Workshop Myèlome Kos 2007). L’évolution du taux de NT-proBNP peut donc être utilisé pour savoir si un patient en réponse partielle doit ou non avoir un traitement complémentaire.

3.4.2. Traitements visant à accélérer l’élimination des dépôts

Le diméthylsulfoxide (DMSO), qui a la propriété de se fixer sur les fibrilles amyloïdes, a été utilisé dans l’espoir d’en permettre la mobilisation. Aucun essai n’a pu en montrer une quelconque efficacité. À l’inverse, utilisé comme cryoprotecteur pour les cellules souches sanguines il doit être éliminé avant leur réinjection lors d’une autogreffe car son administration en grande quantité à un patient porteur d’une amylose peut entraîner des accidents (à type de choc ou coma) de mécanisme mal compris.

L’I-Dox est une anthracycline qui interagit avec les dépôts amyloïdes et pourrait en faciliter l’élimination. Après une première étude encourageante, les données suivantes ont été décevantes, ne montrant que 16 réponses, toutes très partielles, parmi plus de 80 malades (Merlini et coll, 1999). L’efficacité du médicament semble limitée aux atteintes amyloïdes des tissus mous.

Les anticorps monoclonaux dirigés contre la substance amyloïde développés par l’équipe de Solomon paraissaient prometteurs (Hrncic et coll, 2000, Solomon et coll, 2003). Il s’agit d’anticorps monoclonaux murins anti-chaînes légères humaines sélectionnés pour leurs facultés de reconnaissance de la substance amyloïde. Ils semblent dirigés contre un épitope conformationnel de la substance amyloïde présent quel que soit le type d’amylose. Dans des modèles murins (souris porteuses de tumeurs amyloïdes expérimentales), ils permettent une élimination accélérée des dépôts d’amylose. Leur développement chez l’homme à partir d’anticorps monoclonaux humanisés devaient démarrer déjà il y a 7 ans mais aucun protocole ne semble avir débuté.

Un essai multicentrique international randomisé contre placebo a été récemment publié avec un composé analogue des glycosaminoglycanes, le Kiacta™, dans le traitement de l’amylose AA montrant un effet mineur mais paraissant certain sur l’aggravation de la fonction rénale (Dember et coll, 2007). Il entre en compétition avec les glycosaminoglycanes qui participent à la formation des fibrilles amyloïdes, gênant ainsi leur formation et facilitant leur élimination. Une équipe anglaise a récemment développé une molécule permettant de dépléter le sérum en substance P, en espérant de cette façon appauvrir progressivement la substance amyloïde en substance P et la rendre ainsi plus accessible à la protéolyse (Pepys et coll, 2002). Des essais de ce produit sont en cours chez l’homme. L’association de ce chélateur de la SAP et d’anticorps anti-SAP venant se fixer sur les dépôts et recruter des cellules phagocytaire paraît être la voie la plus prometteuse, des essais chez l’homme devrait commencer en 201 (Pepys M, communication personnelle).

3.4.3. Traitements visant à supprimer la protéine amyloïdogène

3.4.3.1. Chimiothérapies :

Dans les amyloses AL le but du traitement va être de rapidement réduire la source de chaînes légères amyloïdogènes en supprimant la prolifération monoclonale sous-jacente. Le traitement n’est pas directement actif sur les dépôts mais sur les cellules produisant les chaînes légères qui sont le plus souvent des plasmocytes et les traitements utilisés seront donc essentiellement des traitements de myélome.

L’amylose AL systémique est une maladie sévère. Sans traitement efficace la survie médiane des patients est d’environ 1 an. A la fin des années 90 deux essais prospectifs randomisés ont démontré qu’un traitement par Melphalan et prednisone (MP) pouvait prolonger la survie des patients avec une amylose AL (7, 8). Mais avec le MP l’amélioration de la survie était de seulement 6 mois avec moins de 30% de patients répondeurs.

Traitements intensifs

Les travaux précurseurs de Ray Comenzo et du groupe du Centre de Traitement des Amyloses de Boston démontrèrent la faisabilité et surtout l’efficacité des traitements intensifs avec autogreffe de cellules souches périphériques chez les patients avec une amylose AL systémique (Comenzo, 2002). Environ 65% des patients avaient une réponse hématologique et la survie de ces patients répondeurs était excellente. Mais rapidement la toxicité importante de ce type de traitement chez les patients avec une amylose AL et plusieurs organes atteints a été notée. Cette toxicité est responsable d’un taux important de mortalité liée à la procédure qui reste dans pratiquement toutes les études supérieures à 10%. De plus la meilleure survie des traitements intensifs a été en partie attribuée à la sélection importante des patients avant traitement, seuls ceux sans facteurs de gravité, en particulier cardiaques, étant éligibles pour un traitement intensif.

Essai randomisé, traitement intensif versus M-Dex :

La seconde façon d’améliorer le taux de réponse et la survie des patients a été d’utiliser des protocoles de chimiothérapie utilisant de fortes doses de Dexamethasone, VAD puis association Melphalan et Dexamethasone (M-Dex).

En 2000 nous avons considéré qu’un protocole randomisé était nécessaire pour montré la place exacte des traitements intensifs par rapport aux traitements conventionnels. Vingt neuf centres appartenant aux deux groupes français impliqués dans la recherche cliniques sur le myélome, le MAG et l’IFM, ont participé à cette étude qui a inclus 100 patients avec une amylose AL systémique, peu ou pas traités auparavant, entre janvier 2000 et janvier 2005. Les patients de 18 à 70 ans devaient avoir un performans status correct pour être inclus. Les facteurs de mauvais pronostic liés à la maladie n’étaient pas des facteurs d’exclusion. Ces patients ont été randomisés pour recevoir en première ligne soit un traitement intensif avec 200 mg/m2 de Melphalan (140 mg/m2 chez les plus de 65 ans ou avec une atteinte cardiaque, rénale ou hépatique sévère) suivi de la réinjection des cellules souches prélevées sous facteur de croissance seul soit un traitement conventionnel. Pour améliorer le taux de réponse et donc la survie dans le bras conventionnel nous avons eu la même idée que l’équipe italienne de Merlini (12), et utilisé une association de melphalan et de dexamethasone (protocole M-Dex).

Les caractéristiques des 100 patients randomisés étaient habituelles dans l’amylose AL et bien équilibrées entre les 2 groupes, 47 patients avaient une atteinte cardiaque et 69 une atteinte rénale. Le délai entre l’inclusion et le début de la chimiothérapie était de 2 jours dans le bras M-Dex contre plus d’un mois dans le bras intensif en raison du temps pour organiser les collections de cellules souches. Pendant cette période 13 patients ont vu leur maladie s’aggraver et 10 patients sont décédés avant d’avoir pu recevoir le traitement intensif. La mortalité liée à ce traitement a été de 24% (9 patients sur 37). Dans le bras M-Dex un patient est décédé d’arrêt cardiaque au 3ème jour du premier cycle de dexamethasone.

Nous avons évalué, en suivant les recommandations du consensus de Tours (2), les réponses hématologiques et cliniques chez les patients qui ont reçu au moins 3 cycles de M-Dex ou qui ont survécu au moins 3 mois après le traitement intensif. Nous n’avons trouvé aucune différence significative entre les 2 groupes pour les réponses hématologiques ou cliniques. Le groupe italien, utilisant un protocole M-Dex pratiquement identique dans une étude de phase II a également obtenu d’excellents résultats (67% de réponse hématologique, excellente survie) tout à fait comparable aux nôtres. Les taux de réponse, dans le groupe traitement intensif, sont également similaires à ceux publiés par les équipes les plus expérimentées, de l’ordre de 70% de réponse globale. Nous avons observe relativement peu de rechute, 6 dans chaque bras.

La même efficacité avec une toxicité moindre s’est traduit par une différence de survie statistiquement significative (p= 0,04) en faveur du bras M-Dex. En intention de traiter la médiane de survie était de 56 mois dans le bras M-Dex et de 22 mois dans le bras traitement intensif. Parmi le sous groupe de 69 patients avec une atteinte rénale la survie estimée à 3 ans était de 70 % dans le bras M-Dex contre 37 % dans le bras intensif (p 0,05).

Dans une analyse de sous-groupe sélectionnant les patients candidats à un traitement intensif d’après les critères de la Mayo Clinic les résultats du bras M-Dex ne sont pas inférieurs à ceux du bras intensifs dans cette population de 59 patients de bas risque censés être de bons candidats pour un traitement intensif. La survie de ces patients sélectionnés est excellent dans le bras M-Dex avec 80 % de survie à 3 ans.

Enfin pour essayer de réduire l’influence des décès toxiques précoces dans la comparaison des 2 stratégies nous avons réalisé une analyse « land-mark » qui n’a inclus que les patients ayant reçu leur traitement et ayant survécu au moins 6 mois après l’inclusion. Cette analyse, faite dans un groupe avec 0 % de mortalité liée au traitement et 100 % de faisabilité, n’a retrouvé aucun avantage du traitement intensif.

La conclusion de cette étude multicentrique publiée en 2007 (Jaccard, 2007) est qu’il n’y a pas aucune supériorité du traitement intensif par rapport protocole M-Dex dans un contexte multicentrique. Ces résultats incitent à proposer aux patients, quelque-soit leur groupe de risque, un traitement par M-Dex en première ligne.

Nouvelles molecules

Pour les patients à haut risque ou pour les non répondeurs d’autres traitements sont certainement nécessaires étant donné leur pronostic défavorable dans les 2 bras de traitement.

Une voie prometteuse est d’utiliser les nouveaux traitements disponibles dans le myélome. Ces drogues ont été utilisées dans quelques études de phase I-II avec d’excellents taux de réponses, souvent associées à la dexamethasone, même chez les patients réfractaires ou en rechute. Leur combinaison avec les agents alkylants semblent très intéressante.

Le centre anglais de traitement des amyloses a publié leurs résultats avec le CTAD (Cyclophosphamide, Thalidomide et dexamethasone) avec 65 % de répondeurs et un bon taux de survie (Wechalekar, 2006)).

Deux papiers utilisant le lenalidomide ont été publiés avec des résultats encourageants mais une tolérance médiocre. Nous avons réalisé une étude de phase I-II prospective avec cette molécule pour définir la meilleure dose associée à un M-Dex légèrement réduit, 15 mg de lenalidomide semblant être la dose optimale.

La troisième molécule le bortezomib semble la plus efficace avec un taux de réponse hématologique de 94 %, très inhabituelle dans cette maladie, même avec les traitements intensifs, dans un premier papier du groupe de Dimopoulos à Athènes (Kastridis, 2007)). Deux autres études ont été publiées confirmant la très grande efficacité du bortezomib associée ou non à la dexamethasone.

Nous avons réalisé une étude rétrospective dans 11 centres français colligeant 30 patients qui étaient réfractaires ou en rechute après un traitement par M-Dex, 26 avaient reçu du bortezomib et 10 du lenalidomide (6 ayant reçu les 2 molécules). Le taux de réponses étaient également impressionnant, particulièrement avec le bortezomib. Le taux de réponse globale supérieure à 50 % a été de 87 % avec les 2 molécules. La survie des patients réfractaires dans cette étude est bien meilleure que dans la population équivalente réfractaire au M-Dex dans l’étude multicentrique avant 2005 et l’introduction de ces nouvelles drogues.

Il y a des interrogations sur une possible toxicité cardiaque du bortezomib dans le myélome. Nous avons observé chez 2 patients avec une amylose cardiaque sévère une diminution importante de la fraction d’éjection avec le bortezomib, fatale dans 1 cas. La prescription de cette molécule chez ce type de patient doit être prudente.

L’ensemble de ces résultats a conduit en France à privilégier, au sein des centres de référence/compétences, un traitement conventionnel en première ligne. Sur 110 patients traités en première ligne en 2008 le M-Dex a été le traitement le plus prescrit (66 patients) et seulement 7 patients ont reçu un traitement intensif.

3.4.3.2. Immunothérapies :

Plusieurs essais d’immunothérapie dirigée contre le clone plasmocytaire avec un vaccin anti-idiotype (Lacy et coll, 2000) ou essayant de diminuer la sécrétion des chaînes légères par une stratégie oligonucléotides anti-sens (Olmo et coll, 2002) ont été publiés.

3.4.4. Traitements symptomatiques des différentes atteintesLa prise en charge des atteintes cardiaques est difficile (Falk R, 2005). Les inhibiteurs calciques sont contre-indiqués. Certains médicaments sont déconseillés comme les Beta-bloquants et d’autres doivent être utilisés avec prudence : les digitaliques en cas de troubles du rythme auriculaire avec réponse ventriculaire rapide et les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine qui ont été accusés d’inhiber l’action de certaines chimiothérapies. Deux médicaments sont particulièrement utiles : l’amiodarone en cas de troubles du rythme ventriculaire et les diurétiques de l’anse, souvent à fortes doses, en cas de défaillance cardiaque gauche ou droite.Les diurétiques de l’anse et/ou épargneurs de potassium sont également utiles pour traiter les oedèmes liés au syndrome néphrotique. L’hémodialyse ou la dialyse péritonéale doivent être envisagées dans les insuffisances rénales avancées

La minodrine (Gutron®) est utilisée à la dose de 2,5 mg 3 fois par jour dans le traitement de l’hypotension orthostatique, à augmenter jusqu’à 10 mg 3 fois par jour. La fludrocortisone peut également être utilisée mais elle est souvent mal tolérée entraînant des rétentions hydro-sodées.

En cas d’atteinte isolée sévère d’un organe (rein, foie, coeur) une transplantation d’organe suivie d’un traitement spécifique de l’amylose peut être discutée.

 
 

 

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